Karl Theodors mit Elisabeth Auguste von Pfalz-Neuburg, der ältesten Enkelin Karl Philipps, statt, die lange Zeit maßgeblichen Einfluss auf politische Entscheidungen ausübte und die bisherigen Berater verdrängte. Als der lang ersehnte Stammhalter 1761, einen Tag nach der Geburt verstarb, scheiterte die Ehe endgültig, blieb aber bis zum Tod Elisabeth Augustes 1794 auf dem Papier bestehen. Die Kurfürstin verbrachte seit 1768 ihre Sommer im Oggersheimer Schloss, während der Rest des Hofstaats mit dem Kurfürst nach wie vor in der Sommerresidenz in Schwetzingen weilte.

Nach zahlreichen flüchtigen Verhältnissen zeichnete sich eine tiefere Beziehung zu der Mannheimer Tänzerin Josepha Seiffert ab, die Karl Theodor in den Stand der Gräfin Heydeck erhob. Die gemeinsamen Kinder erhielten den Titel der Grafen von Bretzenheim. 1795 schloss Karl Theodor seine zweite Ehe mit der Erzherzogin Maria Leopoldine von Österreich-Este, einer Enkelin Maria Theresias, die ihm jedoch auch nicht den ersehnten Thronfolger schenkte.

Der Tod des Kurfürsten Karl Philipp in der Silvesternacht 1742 erhob Karl Theodor achtzehnjährig in den Stand des Kurfürsten von der Pfalz. Er erwog, Heidelberg wenigstens vorübergehend zu seinem Wohnsitz zu machen, jedoch beendete ein Blitzschlag, der das dortige Schloss 1764 zur Ruine werden ließ, diese

Überlegungen.

Außenpolitisch gelang es Karl Theodor zunächst, seinen Herrschaftsbereich aus Auseinandersetzungen herauszuhalten. In den ersten Jahren seiner Regierung war er ein enger Verbündeter Frankreichs und Preußens als Gegenpol zum Hause Habsburg. Im Verlauf des siebenjährigen Krieges kam es jedoch zu einer Entfremdung zwischen Versailles und Mannheim, die sich während der bayerischen Erbauseinandersetzungen irreparabel vertiefte.

Am 22. September 1766 unterzeichneten Karl Theodor und Kurfürst Max III. Joseph von Bayern eine Erbverbrüderungs-Erneuerung, in der erstmals Bayern und Pfalz als unteilbarer Gesamtbesitz behandelt wurden (→ Quelle 1). Ein tiefer Einschnitt im Leben des pfälzischen Kurfürsten bedeutete deshalb der Tod des bayerischen Verwandten im Jahre 1777.