Karl Philipps zweite Ehe mit der Tochter des Fürsten Joseph Karl Lubomirsky von Ostrog, Theresa Katharina, wurde am 15. Dezember 1701 in der alten polnischen Hauptstadt Krakau besiegelt und bedeutete erneut einen beträchtlichen finanziellen Zugewinn. Trotz bester dynastischer Beziehungen scheiterte Karl Philipp aber bei der Wahl zum polnischen König. Dafür ernannte ihn Kaiser Leopold I. 1705 zu seinem Statthalter in Tirol.
In Innsbruck entfaltete das Pfalzgrafenpaar einen glanzvollen Hofstaat – in vielerlei Hinsicht die Vorwegnahme des späteren Hofs in Mannheim. Seine personell bereits auf die schlesischen Jahre zurückgehende Hofkapelle wurde in Innsbruck ausgebaut und bildete den Grundstock für die Mannheimer Hofkapelle, aus der später die berühmte Mannheimer Schule hervorgehen wird.
So glanzvoll diese Zeit auch war, privat ereilten den Pfälzer immer wieder Schicksalsschläge. Seine drei Töchter aus zweiter Ehe starben allesamt jung, und auch die Gattin Theresa Katharina erlag, gerade 27-jährig, 1712 den Kindsblattern. 1716, mit dem Tod seines Bruders Johann Wilhelm, fiel Karl Philipp nunmehr die Aufgabe zu, die Kurpfalz zu regieren.
Entzündet hatte sich der Konflikt zwischen dem Kurfürsten und Heidelberg an zwei zentralen Punkten: an der Antwort zur berühmten 80. Frage im Heidelberger Katechismus, die die katholische Messe als »vermaledeite Abgötterei« bezeichnete, und an dem Wunsch des Kurfürsten, die bisher als Simultankirche dienende Heiliggeistkirche ausschließlich für den katholischen