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Philipp, nur das neu gegründete Herzogtum Pfalz-Neuburg beließ, wurde Friedrich als ihr Onkel zum Vormund und Regenten bestellt.

1508 trat Friedrich in den Dienst Kaiser Maximilians I., der ihn 1513 nach Mecheln schickte und als Erzieher der verwaisten Kinder Philipps des Schönen einsetzte – darunter auch der spätere Kaiser Karl V. Die bis dahin beachtliche Hofkarriere des Pfalzgrafen erlitt 1516 einen vorübergehenden Knick, als seine unstandesgemäße Liaison mit Karls Schwester Eleonore öffentlich bekannt wurde: Friedrich musste den Hof fluchtartig verlassen. Er übernahm nun von seinem Bruder Ludwig V. (1508–1544), der inzwischen seinem Vater Philipp als Kurfürst nachgefolgt war, die Regentschaft in der Oberpfalz.

Seit 1519 stand Friedrich auch wieder in Diensten Karls V. Doch obwohl Friedrich in den folgenden beiden Jahrzehnten Karl V. vielfältige Dienste leistete – 1521/23

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